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암세포의 단백질 합성 오류 이용한 새로운 표적 항암치료 전략 개발
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국제 공동연구진은 암세포의 리보솜이 유전정보를 해독하는 과정에서 나타나는 특이한 오류를 이용해 암세포의 사멸을 유도하는 합성 유전자 회로를 개발했다고 밝혔다.
연구 결과는 국제학술지 '네이처(Nature)' 11월 4일자에 발표됐다.
리보솜은 메신저RNA(mRNA)의 유전정보를 세 글자씩 읽어 단백질을 합성한다. 이 과정에서 읽는 위치가 한 글자씩 어긋나는 현상을 '리보솜 프레임시프팅(ribosomal frameshifting)'이라고 한다.
정상 세포에서는 이러한 오류가 매우 드물지만, 연구진은 여러 암세포에서 특정 유전정보 배열을 읽을 때 오류가 상대적으로 빈번하게 발생한다는 사실을 확인했다.
연구진은 흑색종과 간암, 대장암, 난소암 등 사람과 생쥐의 다양한 암세포주를 대상으로 대규모 유전자 서열 분석과 단백질 합성 실험을 진행했다.
그 결과 AGAACG와 ACGAGA 등 특정 코돈 배열에서 리보솜이 한 글자 뒤로 이동하는 '-1 프레임시프팅' 현상이 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 현상은 암세포에서 활성화되는 mTOR 및 MAPK 신호전달 경로와 리보솜 단백질 S6의 인산화 증가와 관련이 있었다.
연구진은 이 같은 특징을 이용해 'FAST(frameshifting-activated synthetic therapeutic circuit)'라는 합성 유전자 회로를 설계했다. FAST는 암세포에서 프레임시프팅이 발생할 때만 세포막에 구멍을 만드는 단백질 조각인 가스더민 D(GSDMD-N)가 생성되도록 설계된 기술이다.
생성된 단백질은 암세포막을 손상시켜 염증성 세포사멸인 파이롭토시스(pyroptosis)를 유도한다.
반면 정상적인 유전정보 해독이 이뤄지는 세포에서는 세포사멸 단백질이 활성화되지 않도록 설계됐다.
연구진이 대장암 생쥐 모델에 FAST를 정맥 투여한 결과 종양 성장이 억제되고 뚜렷한 종양 퇴행이 관찰됐다.
자발적으로 췌장암이 발생하는 생쥐 모델에서도 항종양 효과가 확인됐으며, 간과 폐로의 암 전이도 감소했다.
특히 FAST는 종양 내부의 면역반응을 활성화했으며, 면역관문억제제와 병용했을 때 단독 치료보다 강한 항종양 효과를 나타냈다.
동물실험에서 주요 정상 장기의 뚜렷한 염증이나 독성은 관찰되지 않았다.
연구진은 암세포의 단백질 합성 오류를 치료 표적으로 전환했다는 점에서 기존 항암치료와 차별화된 접근법이라고 평가했다.
연구진은 향후 전달 기술을 개선하고 다양한 암종에서 치료 효과를 검증해 임상 적용 가능성을 평가할 계획이다.
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