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Kcnn1 단백질, 파킨슨병 독성 억제해 생존 2배
알파경제
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미국 예일대학교 의과대학 연구진은 신경세포에서 특정 단백질의 발현을 증가시키면 파킨슨병의 주요 병리적 특징인 알파-시누클레인(alpha-synuclein) 응집을 억제할 수 있다는 사실을 확인했다고 밝혔다.
연구 결과는 미국국립과학원회보 PNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences)에 발표됐다.
파킨슨병은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성질환으로, 뇌에서 운동 조절에 관여하는 신경세포가 점차 손상되면서 발생한다. 주요 증상으로는 손발 떨림과 근육 경직, 움직임이 느려지는 운동완만 등이 있으며, 질환이 진행되면 보행장애와 일상생활 기능 저하가 나타날 수 있다.
파킨슨병의 대표적인 병리적 특징 가운데 하나는 알파-시누클레인 단백질이 비정상적으로 접히고 서로 뭉쳐 신경세포에 축적되는 현상이다. 이러한 단백질 응집체는 신경세포의 정상적인 기능을 방해하고 세포 손상을 유발하는 것으로 알려져 있다.
연구진은 단백질 응집을 막는 새로운 방법을 찾기 위해 근위축성측삭경화증(ALS·루게릭병) 연구에서 얻은 단서에 주목했다. ALS 역시 일부 환자에서 비정상적으로 접힌 단백질이 신경세포에 축적되는 특징을 보이는 신경퇴행성질환이다.
연구팀은 앞선 ALS 연구에서 척수의 운동신경세포와 달리 눈의 움직임을 조절하는 운동신경세포에서는 독성 단백질이 잘 축적되지 않는다는 사실을 확인했다.
이에 연구진은 두 종류의 신경세포에서 나타나는 유전자 발현 차이를 분석해 단백질 응집을 억제하는 보호 인자를 찾았다. 약 3년에 걸쳐 15개의 후보 인자를 실험한 결과, 칼륨 통로의 구성 요소인 Kcnn1이라는 단백질이 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
연구진이 ALS 실험쥐의 운동신경세포에서 Kcnn1의 발현을 증가시키자 비정상적인 단백질 응집이 억제되고 조기 마비 증상도 예방됐다.
연구팀은 이러한 신경세포 보호 효과가 파킨슨병에서도 나타나는지 확인하기 위해 추가 실험을 진행했다.
연구진은 파킨슨병과 관련된 인간의 변이 알파-시누클레인 단백질을 과도하게 생성하도록 만든 실험쥐를 이용했다. 이 실험쥐는 생후 약 6개월부터 운동장애가 나타나며, 여러 신경세포에서 비정상적인 알파-시누클레인 응집이 발생하는 특징을 보였다.
그러나 Kcnn1 단백질이 과도하게 발현되도록 유전적으로 조절한 실험쥐에서는 뚜렷한 차이가 나타났다. Kcnn1 발현이 증가한 실험쥐는 생후 최소 12개월까지 정상적인 운동 기능을 유지했으며, 이후에도 뒷다리에서 경미한 운동장애만 나타났다. 특히 이들 실험쥐는 약 20개월까지 생존해 기존 파킨슨병 모델 실험쥐보다 생존기간이 2배 이상 길었다.
연구진이 뇌 조직을 분석한 결과 고령에 도달한 실험쥐에서도 알파-시누클레인 응집이 관찰되지 않았다. 이는 Kcnn1의 발현 증가가 단순히 운동 증상을 완화하는 데 그치지 않고, 질환과 관련된 단백질 응집 자체를 억제했을 가능성을 보여준다.
연구진은 성체가 된 이후에도 이러한 효과를 얻을 수 있는지 확인하기 위해 별도의 실험을 진행했다. 생후 6개월 된 실험쥐의 뇌에서 알파-시누클레인이 축적되는 특정 부위에 Kcnn1 발현을 증가시키는 처치를 시행했다.
그 결과 2개월 뒤 해당 뇌 부위에서 Kcnn1 단백질이 증가했으며, 알파-시누클레인 응집은 관찰되지 않았다.
연구를 이끈 예일대학교 의과대학의 아서 호위치(Arthur Horwich) 교수는 이번 결과가 Kcnn1이 알파-시누클레인 응집을 막는 데 중요한 역할을 한다는 근거를 제시한다고 설명했다.
다만 Kcnn1이 어떤 분자적 과정을 통해 독성 단백질의 응집을 억제하는지는 아직 밝혀지지 않았다. Kcnn1은 신경세포의 전기적 활동을 조절하는 칼륨 통로와 관련된 단백질이지만, 이러한 기능이 단백질 응집 억제 효과와 어떻게 연결되는지는 추가 연구가 필요한 상황이다.
연구진은 Kcnn1의 신경세포 보호 기전을 규명하면 파킨슨병을 비롯한 신경퇴행성질환의 새로운 치료 전략을 개발할 수 있을 것으로 기대했다. 특히 기존 파킨슨병 치료가 주로 도파민 부족에 따른 운동 증상을 완화하는 데 초점을 맞추고 있는 만큼, 독성 단백질 축적 자체를 억제하는 접근법은 새로운 의미가 있다.
다만 이번 연구는 유전적으로 조절한 실험쥐를 대상으로 진행됐으며, 사람의 파킨슨병에서도 동일한 효과가 나타나는지는 확인되지 않았다. 또 Kcnn1의 발현을 증가시키는 방법이 실제 환자에게 안전하고 효과적으로 적용될 수 있는지도 검증해야 한다.
호위치 교수는 동물실험에서 확인된 효과가 사람에게도 적용될지는 아직 알 수 없지만, 작용 기전을 이해한다면 임상적으로 활용할 가능성이 있다고 밝혔다.
이번 연구는 파킨슨병의 주요 병리적 특징인 알파-시누클레인 응집을 억제하고 신경세포를 보호할 수 있는 새로운 분자적 표적을 제시했다는 점에서 의미가 있다.