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같은 유전자 변이에도 정반대 신경전달 이상…지적장애 발생 기전 규명
알파경제
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5일(현지시간) 중국과학원 쿤밍동물학연구소 연구진은 국제학술지 'Neuron'에 발표한 연구에서 ZC4H2 유전자 관련 희귀질환의 새로운 발병 기전을 규명했다고 밝혔다.
ZC4H2 관련 희귀질환(ZARD)은 지적장애와 발달지연, 근력 저하, 신경학적 이상 등을 특징으로 하는 유전질환이다.
연구진은 ZC4H2 유전자의 병원성 변이 23종을 신경세포 유래 세포주에서 분석해 서로 다른 두 가지 기능 이상을 확인했다.
첫 번째 유형은 흥분성 신경전달에 관여하는 AMPA 수용체 조절 기능에 이상이 발생하는 반면, 두 번째 유형은 억제성 신경전달을 담당하는 GABA 수용체의 기능을 비정상적으로 감소시키는 것으로 나타났다.
연구진은 대표적인 유전자 변이인 L66H와 R213W를 가진 생쥐 모델을 제작해 이러한 차이를 확인했다.
두 생쥐 모델 모두 물체 인식과 사회적 기억, 공간학습 능력이 저하되는 유사한 인지장애를 보였다.
그러나 L66H 변이에서는 GABA를 통한 억제성 신경전달이 약화됐으며, R213W 변이에서는 AMPA 수용체를 통한 흥분성 신경전달이 과도하게 활성화됐다.
추가 분석 결과 L66H 변이는 MKRN2 단백질을 통해 GABA 수용체의 분해를 촉진했고, R213W 변이는 RNF220 단백질의 안정성을 떨어뜨려 AMPA 수용체가 과도하게 유지되도록 했다.
연구진은 각 변이에서 문제가 되는 단백질 경로를 선택적으로 조절했을 때 해당 생쥐 모델의 신경기능 이상이 개선되는 것을 확인했다.
약물 반응에서도 차이가 나타났다.
GABA 수용체 작용제인 무시몰(muscimol)은 L66H 변이 생쥐의 억제성 신경전달과 인지기능을 개선했지만 R213W 변이에서는 효과를 보이지 않았다.
반대로 AMPA 수용체 길항제인 페람파넬(perampanel)은 R213W 변이 생쥐에서만 개선 효과를 나타냈다.
연구진은 같은 유전자에 의한 질환이라도 변이의 종류에 따라 병리 기전과 약물 반응이 달라질 수 있다고 설명했다.
다만 이번 연구는 세포와 동물실험을 중심으로 진행됐으며, 해당 약물의 지적장애 환자 치료 효과가 입증된 것은 아니다.
연구진은 향후 유전자 변이별 신경전달 이상을 구분하는 정밀진단과 맞춤형 치료 전략 개발에 이번 연구가 기여할 것으로 기대했다.